Innowacyjna (nano)hormonochemioterapia: Nowe strategie dostarczania leków w terapii hormonozależnych nowotworów piersi

Nowe wieloaspektowe podejście w terapii nowotworów piersi

Aktualnym, dynamicznie rozwijanym trendem w leczeniu nowotworów są koniugaty, czyli leki, które łączą przeciwciało monoklonalne z cząsteczką chemioterapii. Przeciwciało precyzyjnie rozpoznaje i wiąże się z określonym receptorem na powierzchni komórki nowotworowej, umożliwiając dostarczenie chemioterapii bezpośrednio do wnętrza tej komórki. Dzięki temu minimalizowane są uszkodzenia zdrowych tkanek, co przekłada się na zmniejszenie skutków ubocznych leczenia. Koniugaty, ze względu na swój mechanizm działania, są często określane jako „konie trojańskie” w onkologii. Przykładem takiego leku jest koniugat stosowany w leczeniu raka piersi z dodatnim receptorem HER2. Terapia ta jest jednak bardzo droga, co ogranicza możliwości jej stosowania. Dr Barbara Pucelik, lider Obszaru Nanomateriałów i Biotechnologii Medycznej z Sieci Badawczej Łukasiewicz Krakowskiego Instytutu Technologicznego, wraz z interdyscyplinarnym zespołem naukowców, poszukuje alternatywnych koniugatów w leczeniu nowotworów piersi, które będzie można zamknąć w nanocząstkach, aby zapewnić ich celowane dostarczanie do komórek rakowych. Tak opracowane nowe nanoleki będą testowane z wykorzystaniem organoidów. Badania prowadzone w ramach grantu FIRST TEAM finansowanego przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej w programie Fundusze Europejskie dla Nowoczesnej Gospodarki 2021-2027 (FENG).

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym wśród mieszkanek krajów wysoko cywilizowanych, w tym Polski. Każdego roku w naszym kraju diagnozę raka piersi słyszy około 20 tys. kobiet. Ale nowotwór piersi może wystąpić także u mężczyzn, o czym rzadko się mówi. Jednym z najbardziej agresywnych typów tego nowotworu jest rak piersi HER2+ (HER2 dodatni) czyli taki, którego komórki charakteryzują się mocno zwiększoną ekspresją receptora dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu. To białko, które odpowiada za wzrost i dzielenie się komórek, a zatem im więcej receptorów HER2 jest na powierzchni komórek rakowych, tym przebieg choroby jest gwałtowniejszy. Rak HER2+ dotyczy co piątego pacjenta z nowotworem piersi. Około połowa rozpoznań to nowotwory HER2-low,czyli takie, w których ekspresja receptora HER2 jest zwiększona, ale w mniejszym stopniu niż w podtypie HER2+.

„W ostatnim czasie w leczeniu nowotworów piersi HER2+ pojawił się bardzo skuteczny lek, należący do klasy koniugatów, łączący przeciwciało terapeutyczne i standardowy chemioterapeutyk. Ale koszt tej terapii jest bardzo wysoki, stąd istnieje potrzeba bardziej dostępnych terapii. Naszym celem jest właśnie znalezienie i opracowanie takiej alternatywy, która będzie skuteczna zarówno wobec nowotworów HER2+, jak i HER2-low. Nasze koniugaty będą nowym, ale nieoczywistym połączeniem stosowanych już w praktyce leków, które oddziałują na receptory hormonalne obecne na komórkach rakowych, z chemioterapeutykiem. Zależy nam na tym, żeby działanie tych dwóch leków było synergistyczne, a zatem żeby jeden plus jeden dawało więcej niż dwa” – mówi dr Barbara Pucelik.

Do poszukiwań takich połączeń lekowych naukowcy będą wykorzystywać sztuczną inteligencję. 

„Opracowane przez nas algorytmy AI najpierw wytypują najlepsze kombinacje leków pod kątem ich synergistycznego działania i skuteczności przeciwnowotworowej, a w drugiej kolejności sprawdzą te kombinacje pod kątem działań niepożądanych i wpływu na różne inne choroby, które może mieć pacjent, jak np. cukrzyca. Chodzi o to, żeby zwiększyć bezpieczeństwo leczenia. W dalszej kolejności będziemy zamykać te kombinacje w nanocząstkach z polimerów naturalnych, które zapewnią celowane dostarczanie koniugatu terapeutycznego do komórek nowotworowych i ich kontrolowane uwalnianie w organizmie” – podkreśla badaczka.

Skuteczność nowych nanoleków naukowcy będą sprawdzać nie tylko w sposób standardowy,czyli na liniach komórek nowotworowych, ale również na organoidach. Badania na organoidach zastąpią testy przedkliniczne na zwierzętach.

„Dzięki współpracy z klinicystami i szpitalami, otrzymamy tkanki pobrane od pacjentów onkologicznych, które zostaną wykorzystane do hodowli organoidów, czyli miniaturowych guzów raka piersi. Warto zauważyć, że ustawa amerykańskiej agencji FDA z 2022 r. zniosła obowiązkowy wymóg testów na zwierzętach w procesie ubiegania się o pozwolenie na wprowadzenie leku, umożliwiając użycie metod alternatywnych. Wykorzystanie do tych badań organoidów nie tylko redukuje wykorzystanie zwierząt, ale też ogranicza tzw. niepowodzenie translacyjne, które często występuje na etapie przejścia leku z badań przedklinicznych na zwierzętach do badań klinicznych na ludziach. Nie zawsze bowiem odpowiedź na lek organizmu zwierzęcego jest przekładalna na organizm człowieka” – zaznacza dr Barbara Pucelik.

Jak zapewnia naukowczyni, zarówno wykorzystanie organoidów w badaniach przedklinicznych, jak i to, że do wyboru kombinacji będą używane leki, które przeszły już badania kliniczne, bardzo skróci czas potrzebny do wprowadzenia gotowego produktu na rynek.

„Staramy się odpowiadać na wyzwania współczesnej medycyny, dzięki łączeniu nauk farmaceutycznych, biologicznych z nowoczesnymi technologiami. Interdyscyplinarność, przenikanie się różnych dziedzin nauki i kojarzenie różnych spojrzeń na ten sam problem jest kluczowe dla opracowania personalizowanej i skutecznej terapii” – podsumowuje badaczka.

Dr Barbara Pucelik kieruje Zespołem Badawczym Nanomateriałów i Biotechnologii Medycznej w Sieci Badawczej Łukasiewicz – Krakowskim Instytucie Technologicznym. Prowadzi interdyscyplinarne badania na styku nanomedycyny, chemii biokoniugatów i sztucznej inteligencji w odkrywaniu nowych leków i medycynie translacyjnej, ze szczególnym uwzględnieniem opracowywania koniugatów przeciwciało–lek, innowacyjnych bioterapeutyków oraz inteligentnych systemów dostarczania leków dla terapii chorób cywilizacyjnych — w tym nowotworów, przewlekłych infekcji oraz trudno gojących się ran.Dr Pucelik jest laureatką stypendium START Fundacji na rzecz Nauki Polskiej (FNP) oraz stypendium Ministra Nauki dla wybitnych młodych naukowców. Ukończyła współorganizowany przez Agencję Badań Medycznych, podyplomowy program Translational and Clinical Research na Harvard Medical School, gdzie również kontynuuje aktywną współpracę z zespołem badaczy z Harvard–MIT Health Sciences and Technology Institute oraz Massachusetts General Hospital, koncentrując się na terapiach przeciwnowotworowych, immunoonkologii i nanomedycynie precyzyjnej. Od 2024 roku znajduje się na liście 2% najczęściej cytowanych naukowców na świecie (ranking Stanford/Elsevier). Jest autorką 50 publikacji naukowych w czołowych czasopismach z zakresu nauk biomedycznych, a jej indeks Hirscha wynosi 22. Długofalowym celem dr Pucelik i jej zespołu jest integracja projektowania chemicznego, modelowania obliczeniowego i walidacji biologicznej, aby przekształcać dotąd nieosiągalne mechanizmy w realne możliwości terapeutyczne.